Skip directly to content

Računalna biologija kod Alzheimerove bolesti: Modeliranje i istraživanje signalizacije putem Ca2+ posredovane NMDA receptorima u dendritičkim trnovima hipokampusa kod Alzheimerove bolesti

 

Don Kulasiri, Sveučilište Lincoln, Novi Zeland

Uvodno predavanje održao je prof. Don Kulasiri, koji je predstavio najvažnije napretke u matematičkom modeliranju i računalnim analizama ključnih signalizacijskih putova povezanih s patogenezom Alzheimerove bolesti. Kod Alzheimerove je bolesti opažen poremećaj regulacije unutarstanične signalizacije putem Ca2+, kao rani događaj koji prethodi pojavi kliničkih simptoma i smatra se ključnim faktorom koji pridonosi patogenezi Alzheimerove bolesti. Prof. Kulasiri i njegovi suradnici razvili su matematički model piramidnih dendritičkih trnova u Cornu Ammonis 1 (CA1), koji objedinjuje ključne sastavnice i reakcije povezane s odgovorom u smislu oslobađanja Ca2+ posredovanog receptorom N-metil-D-aspartata (NMDA) u dendritičkim trnovima. Amiloidni β-oligomeri remete postsinaptičku signalizaciju putem Ca2+ posredovanu NMDA receptorima kao odgovor na presinaptičku stimulaciju povećanjem raspoloživosti glutamata u izvanstaničnom prostoru, ali i izravnim utjecajem na NMDA receptore. Poremećen odgovor u smislu oslobađanja Ca2+ može narušiti i dugoročnu potencijaciju, koja predstavlja važan proces u stvaranju pamćenja. Predstavljeni računalni model koristio se za provođenje pokusa u kojima su se oponašale najvažnije promjene koje nastupaju kod Alzheimerove bolesti, uključujući raspoloživost glutamata te raspoloživost i aktivnost NMDA receptora, i koje su se proučavale na pojedinačnoj i globalnoj razini. Rezultati simulacije ukazuju na to da promjene u raspoloživosti glutamata prvenstveno utječu na sinaptički odgovor (učinci na izvansinaptičke receptore su ograničeni) te da je prekomjerna aktivacija izvansinaptičkih NMDA receptora kod Alzheimerove bolesti najvjerojatnije posljedica povećanja razine glutamata u stanju mirovanja. Nadalje, internalizacija NR2A podjedinica sinaptičkih NMDA receptora u većoj mjeri narušava postsinaptički odgovor u smislu otpuštanja Ca2+ nego internalizacija NR2B podjedinica NMDA receptora. Stoga je pretpostavljena neurozaštitna uloga NR2B podjedinica tijekom sinaptičkog prijenosa kod Alzheimerove bolesti upitna. Kulasiri i suradnici također su u model Ca2+ integrirali model promjene statusa CaMKII, kako bi dodatno ispitali učinke promjena NMDA receptora na promjenu statusa CaMKII, koja predstavlja važan nizvodni događaj u ranoj fazi dugoročne potencijacije. Model je pokazao da je za induciranje dugoročne potencijacije nužna suradnja NR2A i NR2B podjedinica NMDA receptora. Pretpostavlja se da je internalizacija membranskih NMDA receptora jedan od najvažnijih uzroka razgradnje sinapsi kod Alzheimerove bolesti, jer remeti stvaranje kompleksa CaMKII i NMDA receptora.

Nazad na Sažetak s kongresa Euro Dementia, Beč, 24-26.5.2018.